Vai trò của Alkyl Glycerols trong bệnh lý ung thư – Ecomer

AKG và ung thư

Trong một bài báo chưa được công bố[1] Hajimoradi và cộng sự nghiên cứu hoạt động của SLO như là một bộ điều hòa miễn dịch. Họ đã sử dụng các đại thực bào phúc mạc từ những con chuột BALB / c lai từ 8 đến 10 tuần tuổi để xác định khả năng sinh sản của SLO Bắc cực tự nhiên 100% nguyên chất, được chiết xuất từ Greenland Shark Somniosus microcephalus và quan sát thấy rằng, với sự gia tăng nồng độ SLO, sự sản xuất oxit nitric (NO) của đại thực bào tăng lên mà không cần có sự nhân lên của các tế bào, do đó có thể sử dụng SLO như một liệu pháp bổ trợ trong điều trị rối loạn tân sinh và làm tăng cường miễn dịch trong các bệnh truyền nhiễm.

Apte và cộng sự.[2] mô tả việc điều chế lO-hexadecyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho- (N-palmitoyl) tinh khiết cũng như của 1-O-tetradecyl-, 1-O-octadecyl- và 1-O [(Z) -9′-octadecenyl] -der, mỗi loại thể hiện tác dụng chống ung thư mạnh trong các tế bào tân sinh nuôi cấy và ở chuột mang MC 11 sarcomas (một loại ung thư mô mềm).

Pedrono et al.[3] quan sát thấy rằng AKG đường uống, dùng cho những con chuột bị ảnh hưởng bởi khối u ung thư biểu mô phổi Lewis, làm giảm sự phát tán di căn xuống 64 ± 8%, trong khi hiệu quả SLO dưới 30% ± 9% dưới mức kiểm soát. AKG tinh khiết cũng làm giảm đáng kể hàm lượng plasmalogen trong các khối u, trong khi SLO không có tác dụng như vậy. Một điều trị kéo dài 5 ngày với AKG đã ngăn chặn sự hiện diện trong các khối u của yếu tố von Willebrand, một maker của các tế bào nội mô cho thấy tác dụng chống tạo mạch của AKG. Nghiên cứu này cho thấy AKG làm giảm sự tăng trưởng, mạch máu và phổ biến khối u ung thư biểu mô ở chuột.

Skopinska-Rozewska et al.[4] thử nghiệm SLO và dầu gan cá cùng với tro cây bạch dương phương bắc ở chuột Balb / c sau khi cấy sarcoma L-1 tổng hợp quan sát thấy rằng cả hai chất được thử nghiệm, một mình hoặc kết hợp, có thể làm giảm đáng kể sự hình thành mạch máu do tế bào khối u gây ra tăng trưởng khối u.

Hajimoradi et al.[5] đánh giá hiệu quả chống ung thư của SLO [viên nang chứa 100% SLO Bắc cực tự nhiên (350 mg / viên), được chiết xuất từ ​​gan của 101 con cá mập Greenland (Somniosus microcephalus). vitamin A, D và E tự nhiên (lượng nhỏ), AKG (35 mg / viên) và PU-3 PUFA (42 mg / viên)]. Việc tiêm (trên 35 con chuột) nồng độ SLO khác nhau (50, 10, 5, 2,5 và 0,1 mg / kg / ngày) cho thấy SLO, với liều 50 và 10 mg / kg / ngày, có tác dụng tăng cường tối đa phản ứng quá mẫn loại chậm (DTH) sau 48 giờ; tỷ lệ tế bào lympho CD8 + tăng lên ở những con chuột được tiêm SLO. SLO (10 mg / kg / ngày) tiêm trong màng bụng cho thấy tốc độ phát triển khối u giảm, nhưng nó không có ý nghĩa thống kê. Sau khi tiêm 25 con chuột với SLO để đánh giá mẫu cytokine ở động vật mang khối u, sự gia tăng đáng kể trong sản xuất IFN-gamma đã được quan sát. Những kết quả này nhấn mạnh rằng SLO có thể được dùng để điều trị dự phòng và điều trị bệnh ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch.

Wang và cộng sự.[6] đã nghiên cứu xem một loại hexadecyl glycerol (MHG) có nhóm thế methoxy có thể thúc đẩy một kiểu hình lành tính hơn hay khác biệt hơn trong ba dòng tế bào ung thư ruột kết ở người với các đặc tính kiểu hình khác nhau, yếu tố tăng trưởng phản ứng và ác tính HT29, và yếu tố tăng trưởng và phân biệt kém không đáp ứng HCT116). MHG ức chế sự tăng trưởng của cả ba loại tế bào ở mức độ tương tự nhau, sự ức chế 80% sự tăng trưởng tế bào được quan sát thấy ở nồng độ 25 mM; khi tăng nồng độ MHG, không thấy sự ức chế tăng trưởng nào nữa; MHG đã điều chỉnh việc sản xuất kháng nguyên Carcino-Embryonales (CEA) trong cả ba dòng tế bào; các tế bào Moser tạo ra CEA với số lượng 5 ng / 10⁶ tế bào. Sự gia tăng sản xuất CEA đã được quan sát thấy khi các tế bào được xử lý bằng MHG 10, 25 hoặc 50 mM. Điều trị với 50 mM MHG điều chỉnh sản xuất CEA lên trên 8 ng / 10⁶ tế bào; 6) các tế bào HT29 tạo ra một chút les CEA (4 ng / 10⁶ tế bào) so với các tế bào Moser và đáp ứng với tất cả nồng độ MHG được kiểm tra bằng cách tăng sản xuất CEA. Cảm ứng CEA tối đa (8 ng / 10⁶ tế bào) đã được quan sát khi các tế bào được xử lý với 25 MHM MHG; Các tế bào HCT116 đã sản xuất số lượng CEA ít nhất (1-2 ng / 10⁶ tế bào). Điều trị các tế bào này bằng 25 MHM MHG tuy nhiên đã điều chỉnh quá trình sản xuất CEA (3-4 ng / 10⁶ tế bào); việc điều trị các tế bào HT29 bằng sản xuất sợi điều hòa MHG theo cách phụ thuộc vào liều; sự điều hòa của quá trình sản xuất fibronectin đã không được quan sát thấy trong các tế bào Moser và HCT116; các tế bào HCT116 được phát hiện là khó chịu nhất, trong khi các tế bào HT29 và tế bào Moser là các rất ít tăng trưởng độc lập và xâm lấn tế bào; Các tế bào được điều trị bằng MHG cho thấy xu hướng giảm phát triển trong agarose mềm trong cả ba dòng tế bào. Một mức độ ức chế tương tự (36-37%) đã được quan sát cho tất cả các dòng tế bào khi được điều trị bằng 25 MHM MHG, và mức độ ức chế cao hơn một chút (59%) đã đạt được đối với các tế bào HCT116 khi được điều trị bằng 50 µM MHG các tế bào Moser (49%) và HT29 (44%); Các tế bào được điều trị bằng MHG cho thấy giảm khả năng xâm chiếm ma trận matrigel. Các tế bào Moser đã không đáp ứng với điều trị bằng 25 MHM MHG, trong khi sự xâm lấn tế bào giảm nhẹ đã được quan sát cho các tế bào HT29 và HCT116. Điều trị các dòng tế bào này bằng 50 MHM MHG làm giảm khả năng xâm lấn của các tế bào HCT116, HT29 và Moser tương ứng 47, 35 và 19%. Nghiên cứu này cho thấy MHG có hoạt tính sinh học và có khả năng thúc đẩy một kiểu hình khác biệt hơn hoặc khác biệt hơn trong các tế bào ung thư ruột kết này.

Krotkiewski và cộng sự.[7], sử dụng phương pháp hiệu quả mạ, đánh giá ảnh hưởng của AKG đến hiệu quả mạ của ung thư biểu mô buồng trứng ở người (OVP-10), ung thư biểu mô tuyến vú (MCF-7) và ung thư tuyến tiền liệt (DU-145, PC-3 và PCa-2b). Các tế bào được tiếp xúc với Ecomer® SLO với 20% AKG và 3% methoxyderivates với liều 0,1 mg / mL, cho đến nồng độ tương ứng với LD-50. Các tế bào tuyến tiền liệt từ DU-145, PC-3 và PCa-2B cho thấy số lượng khuẩn lạc giảm đáng kể ngay cả sau khi dùng liều tương đối nhỏ 0,5 và 0,1 mg / mL; tế bào học dòng chảy cho thấy tỷ lệ tế bào apoptotic của ung thư biểu mô buồng trứng và tuyến tiền liệt tăng lên, trong khi tế bào ung thư biểu mô tuyến vú cho thấy các tế bào hoại tử chủ yếu sau khi tiếp xúc với Ecomer®. Nghiên cứu này cho thấy tác dụng gây apoptosis / hoại tử rõ ràng của Ecomer trong ba dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt khác nhau của con người và trong dòng tế bào ung thư biểu mô tuyến vú ở người nhưng không thấy tác dụng nào như vậy trong các tế bào ung thư biểu mô buồng trứng ở người.

Pedrono et al.[8] đã nghiên cứu tác dụng của AKG (từ Centrophorus squamosus; thành phần: 14: 0 = 0.7%, 16: 0 = 9.1%, 16: 1n-7 = 12.5%, 18: 1n-9 = 68.1%, 18: 1n-7 = 4,8% và các loại nhỏ khác (<1%) = 4,8%) về sự tăng sinh của yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (bFGF) kích thích tế bào nội mô. AKG được chuyển hóa thành alkyl-glycerophosphocholine và alkyl-glycerophosphoinositol, hai chất tương tự ether của phospholipid có khả năng liên quan đến tín hiệu tế bào; AKG được chuyển hóa thành một số lipid có thể ảnh hưởng đến sự truyền tín hiệu, cụ thể là alkyl-PA, alkyl-lysoPA và alkyl-acyl-Gro; AKG ảnh hưởng đến sự tăng trưởng tế bào nội mô, không có bất kỳ tác dụng gây độc tế bào nào và làm giảm sự tăng sinh tế bào ở nồng độ và cách phụ thuộc vào thời gian; chúng cũng làm giảm tác dụng kích thích của bFGF và tác dụng của 0,5 và 5 ng / mL bFGF đối với sự tăng trưởng đã bị ức chế hoàn toàn sau 72 giờ điều trị 50 µM AKG. Nghiên cứu này cho thấy bFGF làm tăng đáng kể (+ 56% ± 15) việc sản xuất 1-O-alkyl-2-acyl-sn-glycerophosphate trong các tế bào nội mô được điều trị bằng AKG, cho thấy tác dụng quan sát được của AKG có thể được điều hòa qua kích hoạt Phospholipase D. Điều này có thể dẫn đến quan điểm điều trị mới.

Rait et al.[9] cho thấy các liên hợp chống 3-end của các oligonucleotide được bảo vệ tối thiểu phosphorothioate với 1-O-hexadecylglycerol (PPS-C16 ODN) vẫn duy trì tính đặc hiệu cao của PPS ODNs và không bị ức chế tối đa. việc sử dụng một chất tăng cường hấp thu tế bào. Hơn nữa, điều trị T24, một dòng tế bào khối u ở người kháng bức xạ mang gen ras đột biến với PPS-C16 ODN đột biến, dẫn đến giảm khả năng kháng bức xạ của các tế bào trong ống nghiệm. Nghiên cứu này cũng chứng minh rằng sự phát triển của RS504 (một dòng tế bào NIH / 3T3 biến đổi ở người C-Ha-ras) bị ức chế đáng kể bởi sự kết hợp giữa tiêm thuốc chống rỗ PPS-C16 ODN và điều trị bức xạ. Những phát hiện này cho thấy tiềm năng của sự kết hợp giữa công nghệ antisense và xạ trị như một phương thức điều trị ung thư hiệu quả cao.

Reynold et al.[10] quan sát thấy rằng cả hai dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt LnCap và DU145 ở người đều phản ứng với tác dụng chống đông của MHG theo cách tương tự. Trong nghiên cứu này, MHG đã kìm hãm sự phát triển của tế bào với tiềm năng tương đương trong các dòng tế bào này với giá trị IC-50 là 93 EDM cho LnCap và 97 µM choDU145 trong khi giá trị IC-50 cho phenylbutyrate lần lượt là 1,3 mM và 7,3 mM đối với các tế bào LnCap và DU145. So với các tế bào DU145, các tế bào LnCap nhạy hơn ít nhất năm lần so với tác dụng chống đông của PB, có lẽ là do sự khác biệt về kiểu hình sinh học của hai dòng tế bào. Các tế bào LnCap cho thấy có sự tăng trưởng lớn hơn trong agarose mềm hơn các tế bào DU145 (2.500 so với 1.500 khuẩn lạc) và cả MHG và PB (nồng độ IC-50) đã ức chế sự tăng trưởng của các tế bào này trong agarose mềm. Vì đã có sự ức chế trên 50% đối với cả tế bào LnCap và DU145 bởi PB và mức độ ức chế thấp hơn đã được quan sát thấy với MHG. Các tế bào được điều trị bằng MHG và PB cho thấy khả năng xâm lấn ma trận matrigel giảm. Cả hai tế bào LnCap và DU145 đều xâm chiếm matrigel đến một mức độ tương tự. Cuộc xâm lược của các tế bào LnCap và DU145 được xử lý PB là giảm tương ứng, bằng cách xấp xỉ tới 41 và 30% khi so sánh với các ô điều khiển không được xử lý. Cuộc xâm lược của các tế bào LnCap và DU145 được điều trị bằng MHG đã giảm tương ứng khoảng 25 và 9%. Nghiên cứu này cho thấy MHG trong nồng độ nồng độ ức chế sự tăng sinh tế bào, tăng trưởng độc lập neo và xâm lấn tế bào trong các tế bào LnCap và DU145 tuyến tiền liệt của con người. Ở nồng độ IC-50 tương đương, người ta thấy rằng PB mạnh hơn MHG trong việc kìm hãm sự phát triển độc lập neo và xâm lấn tế bào. Tuy nhiên, cả MHG và PB đều ức chế các đặc tính ác tính của các tế bào ung thư tuyến tiền liệt này nhưng nồng độ cần thiết để đạt được hiệu quả ức chế tương tự khác nhau đáng kể đối với hai tác nhân này.

Theo các nghiên cứu được mô tả trước đây, tác dụng chống ung thư của AKG có thể là do đặc tính kích hoạt các đại thực bào và làm tăng các cytokine như IL-12 và IFN-gamma. Trên thực tế, việc tuyển dụng và kích hoạt các đại thực bào được thừa nhận là cơ bản trong việc bảo vệ chống ung thư nguyên phát trong khi IFN-gamma, một lymphokine có nguồn gốc tế bào T, ức chế rất nhiều tế bào ác tính, chống lại sự phát triển của tế bào ung thư thông qua các đặc tính điều hòa miễn dịch của nó.

IL-12 gây ra sự bài tiết IFN-γ từ các tế bào T và NK và được kích hoạt, tăng cường hoạt động gây độc tế bào của tế bào NK, tế bào lympho T gây độc tế bào, tế bào giết người được kích hoạt lymphokine và làm tăng sự tăng sinh của tế bào T và tế bào NK; khả năng IL-12 tạo ra sự biệt hóa của các tế bào Th1 và tạo ra các cytokine tăng cường miễn dịch qua trung gian tế bào, nhấn mạnh cách thức cytokine này đóng vai trò chính trong việc thúc đẩy bảo vệ vật chủ và bảo vệ chống ung thư.

Một giả thiết khác, giải thích hoạt động chống ung thư của AKG, có thể được tìm thấy sự tích tụ của các nhóm O-alkyl trong các tế bào tumoral không thể đối mặt với sự phân phối bất thường của các lipid glyceryl ether mà biểu hiện thấp hoặc không có hoạt động của enzym O-alkyl monooxygenase với sự tích tụ lipidethers trong mô dẫn đến chết tế bào.

[1] Hajimoradi, M.; Daneshmandi, S.; Hassan, Z.M. Effect of Shark Liver Oil on Nitric Oxide Production and MTT Reduction by Peritoneal Macrophages from BALB/c mice. Available online: http://www.mums.ac.ir/shares/research/sazagarf1/64-70(41).pdf (Accessed on 19 June 2010).

[2] Apte, S.S.; Weber, N.; Mangold, H.K. Biologicallyactive ether lipids. Biotransformation of rac-1(3)-O-alkylglycerols in cell suspension cultures of rape and semisynthesis of 1-O-alkyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(N-palmitoyl)ethanolamines, potent antitumor agents.

FEBS Lett. 1990, 265, 104–106.

[3] Pedrono, F.; Martin, B.; Leduc, C.; Le Lan, J.; Saïag, B.; Legrand, P.; Moulinoux, J.P.; Legrand, A.B. Natural alkylglycerols restrain growth and metastasis of grafted tumors in mice. Nutr. Cancer 2004, 48, 64–69.

[4] Skopińska-Rózewska, E.; Chorostowska-Wynimko, J.; Krotkiewski, M.; Rogala, E.; Sommer, E.; Demkow, U.; Skurzak, H. Inhibitory effect of Greenland shark liver oil combined with squalen and arctic birch ashes on angiogenesis and L-1 sarcoma growth in Balb/c mice. Pol. J. Vet. Sci. 2003, 6 (Suppl. 3), 54–56.

[5] Hajimoradi, M.; Hassan, Z.M.; Pourfathollah, A.A.; Daneshmandi, S.; Pakravan, N. The effect of shark liver oil on the tumor infiltrating lymphocytes and cytokine pattern in mice. J. Ethnopharmacol. 2009, 126, 565–570.

[6] Wang, H.; Rajagopal, S.; Reynolds, S.; Cederberg, H.; Chakrabarty, S. Differentiation-Promoting Effect of 1-O (2 Methoxy) Hexadecyl Glycerol in Human Colon Cancer Cells. J. Cell. Physiol. 1999, 178, 173–178.

[7] Krotkiewski, M.; Przybyszewska, M.; Janik, P. Cytostatic and cytotoxic effects of alkylglycerols (Ecomer). Med. Sci. Monit. 2003, 9, 131–135.

[8] Pedrono, F., Saiag, B., Moulinoux, J.P., Legrand, A.B. 1-O-Alkylglycerols reduce the stimulating effects of bFGF on endothelial cell proliferation in vitro. Cancer Lett. 2007, 251, 317–322.

[9] Rait, A.; Pirollo, K.; Will, D.W.; Peyman, A.; Rait, V.; Uhlmann, E.; Chang, E.H. 3’-End Conjugates of Minimally hosphorothioate-Protected Oligonucleotides with 1-O-Hexadecylglycerol: Synthesis and Anti-ras Activity in Radiation-Resistant Cells. Bioconjug. Chem. 2000, 11, 153–160.

[10] Reynolds, S.; Cederberg, H.; Chakrabarty, S. Inhibitory effect of 1-O (2 methoxy) hexadecyl glycerol and phenylbutyrate on the malignant properties of human prostate cancer cells. Clin. Exp. Metastasis 2000, 18, 309–312.