Alkyl Glycerols và hàng rào máu não – Ecomer

Alkylglycerol và hàng rào máu não

Việc phát hiện ra hàng rào máu não (BBB) ​​có thể được quy cho nhà nghiên cứu Edwin Goldman, vào năm 1913, đã tiêm thuốc nhuộm trực tiếp vào não và nhận ra rằng thuốc nhuộm không lan rộng, cho thấy một loại rào cản nào đó đã giữ BBB đại diện cho một trở ngại lớn trong việc cung cấp thuốc cho hệ thống thần kinh trung ương (CNS). BBB bao gồm một số rào cản song song, với hai rào cản được mô tả tốt nhất là BBB mạch máu, bao gồm chủ yếu là mao mạch và hàng rào dịch não tủy, bao gồm chủ yếu là đám rối màng đệm. Tại cả hai địa điểm, BBB được hình thành bởi một lớp tế bào đơn lớp được gắn kết với nhau bằng các mối nối chặt chẽ và có các cơ chế khác kiểm soát rò rỉ plasma của orretard vào CNS. BBB hoàn thành một số vai trò: (1) ngăn chặn các chất lưu thông xâm nhập vào CNS; (2) nó tạo điều kiện và điều chỉnh sự xâm nhập của nhiều chất quan trọng đối với chức năng CNS; (3) nó tiết ra các chất vào máu và hệ thần kinh trung ương. Vì vậy, nó có thể ảnh hưởng đến môi trường cân bằng nội môi, dinh dưỡng và miễn dịch của CNS và nó điều chỉnh sự trao đổi các phân tử thông tin giữa CNS và máu.

Erdlenbruch et al.[1] đã nghiên cứu sự phân bố không gian của natri intracarotid fluorescein và lissamine-rhodamine B200 (RB 200) tiêm tĩnh mạch não của chuột bình thường và chuột mang C6 glioma (u thần kinh đệm). Tính thấm vi sai của BBB khi không có sự hiện diện của 200 mM 1-O-pentylglycerol đã được nghiên cứu trên chuột không có khối u (n = 19) và chuột C6 (n = 12) bằng cách sử dụng các dấu hiệu huỳnh quang nhỏ và lớn. Việc cung cấp methotrexate (MTX) đến não của chuột nude không có khối u được đánh giá trong trường hợp không có và có mặt 1-O-pentylglycerol (n = 12). Để làm sáng tỏ các cơ chế liên quan đến việc mở BBB qua trung gian AKG, tích lũy fluorescein isothiocyanate (FITC) Dextran 40.000 đã được nghiên cứu bằng cách sử dụng kính hiển vi não chuột được phân lập bằng cách sử dụng kính hiển vi đồng tiêu. Hơn nữa, sự gia tăng MTX 1-O-pentylglycerol gây ra trong não được đánh giá ở chuột nude. Ba đánh giá bằng kính hiển vi cho thấy có thêm 1-O-pentylglycerol gây ra sự tăng sinh offluorescein và RB 200-albumin trong não bình thường của não. Ở chuột mang glioma, tăng huỳnh quang mô được tìm thấy ở cả mô khối u và não bao quanh khối u. Kính hiển vi đồng tiêu cho thấy sự tích lũy phụ thuộc vào thời gian và nồng độ của FITCTHER Dextran 40.000 trong lumina của mao mạch não chuột bị cô lập trong quá trình ủ với 1-O-pentylglycerol và 2-O-hexyldiglycerol. Intracarotid dùng đồng thời MTX và 1-O-pentylglycerol (200 mM) ở chuột nude dẫn đến sự gia tăng đáng kể nồng độ MTX trong não kiểm soát mà không cần 1-O-pentylglycerol. Trong nghiên cứu này, sự gia tăng mạnh mẽ của việc cung cấp các dấu hiệu huỳnh quang có trọng lượng phân tử khác nhau cho cả khối u não và não bình thường đã được chứng minh trên chuột bằng cách sử dụng đồng thời intracarotid 1-O-pentylglycerol; sự gia tăng chuyển thuốc qua BBB cũng được quan sát thấy sau khi dùng intracarotid 1-O-pentylglycerol ở chuột nude. Hiệu quả thẩm thấu của AKG ít nhất là qua trung gian một phần nhờ tăng cường tính thấm của các mối nối chặt chẽ và khả năng 1-O-pentylglycerol tăng khả năng cung cấp các hợp chất nhỏ và lớn cho các khối u não và não bình thường bằng cách tăng cường tính thấm của mối nối chặt chẽ.

Cùng một nhóm[2] đã phân tích sự chuyển MTX qua BBB ở chuột Wistar đực bình thường để làm rõ hiệu quả và hoạt động cấu trúc của các dẫn xuất pentyl- và hexylglycerol hứa hẹn nhất. Các tác dụng được so sánh với sự gián đoạn BBB khi sử dụng mannitol hypertonic hoặc truyền intracarotid của bradykinin. Độc tính của AKG đã được nghiên cứu trong các thí nghiệm dài hạn. Các tác giả đã quan sát thấy: (1) ngoài 1-O-pentyldiglycerol, tất cả AKG gây ra sự gia tăng phụ thuộc nồng độ trong việc cung cấp MTX đến não thay đổi từ 1,1 đến hơn 300 lần so với MTX trong động mạch; (2) tính thấm hàng rào tăng cường nhanh chóng tiếp cận các giá trị cơ bản trong vòng 5 và 120 phút muộn nhất; (3) mannitol 1,4 M dẫn đến nồng độ MTX rất cao trong não khi quan sát thấy sử dụng nồng độ AKG cao nhất; (4) truyền bradykinin intracarotid chỉ có tác dụng nhỏ trên BBB; (5) sử dụng 1-O-pentylglycerol hoặc 2-O-hexyldiglycerol, cả thí nghiệm nuôi cấy tế bào và phân tích in vivo dài hạn bao gồm đánh giá lâm sàng, xét nghiệm và mô bệnh học cho thấy không có dấu hiệu độc tính.

Tóm lại, AKG chuỗi ngắn intracarotid tạo thành một con đường rất hiệu quả và độc tính thấp để mở tạm thời BBB, có thể khắc phục sự xâm nhập hạn chế của thuốc gây độc tế bào vào não. Các tác giả kết luận rằng AKG chuỗi ngắn cho thấy việc chuyển MTX vào não và một số công cụ đã được mô tả để kiểm soát sự gia tăng qua trung gian của AKG về tính thấm hàng rào. Đánh giá in vitro và in vivo cho thấy khái niệm mở BBB mới này không liên quan đến tác dụng độc hại ở cấp độ trị liệu. Do đó, AKG intracarotid đại diện cho một quy trình trị liệu mới để khắc phục sự xâm nhập hạn chế của các tác nhân trị liệu vào CNS.

Erdlenbruch et al.[3]đã nghiên cứu một phương pháp để mở BBB về mặt hóa học bằng cách sử dụng AKG tiêm tĩnh mạch (tức là) để tăng sự chuyển erucylphosphocholine (ErPC), một dẫn xuất mới của họ alkylphosphocholine (APC) vào não. Trái ngược với hexadecylphosphocholine, APC nguyên mẫu, ErPC có thể được tiêm tĩnh mạch mà không gây tan máu. ErPC sở hữu một cơ chế hoạt động qua trung gian màng tế bào được cho là chịu trách nhiệm cho khả năng vượt qua tính kháng hóa học chống lại các tác nhân chống ung thư tiêu chuẩn thường thấy trong các u thần kinh đệm cấp cao. ErPC được sử dụng cho chuột mang glioma C6 (chuột Wistar có trọng lượng từ 230 đến 305 g có quyền truy cập miễn phí vào chế độ ăn uống tiêu chuẩn (Altromin) và nước máy trong suốt thời gian thử nghiệm hoặc không có 1-O-pentylglycerol (300 mM) hoặc dưới dạng tiêm truyền intracarotid kết hợp với bradykinin. Nồng độ mô được phân tích và so sánh với các giá trị thu được sau khi điều trị ErPC tiêm tĩnh mạch trong 14 và 30 ngày (liều ErPC tích lũy lần lượt là 210 và 350 mg / kg. Tăng liều từ 10 đến 40 mg / kg, cả tiêm tĩnh mạch đơn (iv) và Tiêm ErPC intracarotid đơn lẻ, dẫn đến nồng độ não dưới giới hạn phát hiện là 12nmol / mg. Trong nhóm đầu tiên được tiêm iv ErPC lặp lại (chế độ liều không đổi, 25 mg / kg cứ sau 48 giờ trong 30 ngày; liều tích lũy 350 mg / kg), sự tích lũy ErPC được tìm thấy trong não với nồng độ môtrung bình 152 ± 53 pmol / mg, vượt quá mức huyết thanh khoảng 1,7 lần. Nồng độ ErPC tại mô ở gan và thận cao hơn và mô mỡ thấp hơn mức CNS. Nghiên cứu này cho thấy rằng điều trị ErPC được các động vật dung nạp tốt, kiểm tra lâm sàng và mô học cho thấy không có dấu hiệu nhiễm độc ErPC và đánh giá các thông số trong phòng thí nghiệm cho thấy không có thay đổitrong quá trình điều trị ErPC. Trong nhóm thứ hai nhận i.v. Điều trị ErPC (phác đồ bão hòa), sự tích lũy thuốc nhanh chóng và rõ rệt hơn đã đạt được ở cả mô khối u và não không có khối u xung quanh. Nồng độ ErPC trung bình 264 pmol / mg trong khối u và 244 pmol / mg trong não không có khối u còn lại. Do đó, mặc dù liều ErPC tích lũy thấp hơn đáng kể khi sử dụng chế độ bão hòa (210 mg / kg so với 350 mg / kg trong nhóm iv ErPC không đổi), việc chuyển ErPC vào CNS cao hơn đáng kể (P <0,05) . Liều ErPC ban đầu cao hơn có liên quan đến tăng cân giảm hoặc trọng lượng cơ thể trì trệ, một dấu hiệu lâm sàng của độc tính do ErPC gây ra. Tuy nhiên, xét nghiệm trong phòng thí nghiệm và hình thái cho thấy không có dấu hiệu độc tính nào khác. Đơn i.a. Tiêm ErPC với sự hiện diện của 1-O-pentylglycerol dẫn đến nồng độ ErPC rất cao trong mô khối u não. So với động vật đối chứng nhận ErPC động mạch trong mà không có pentylglycerol (nhóm ErPC nước và ethanolic) và với những người nhận intradarotid bradykinin, sự gia tăng rõ rệt trong việc đưa thuốc vào khối u não và não không có khối u não Sự gia tăng truy cập của ErPC vào não, sauđồng hóa với pentylglycerol, cũng liên quan đến nồng độ ErPC trong huyết tương thấp hơn đáng kể. Việc mở BBB qua trung gian pentylglycerol dường như rõ rệt hơn trong mô khối u, bằng chứng là sự khác biệt nồng độ giữa khối u (289 pmol / mg) và mô não xung quanh (ipsilonymous, 163 pmol / mg). Hơn nữa, nghiên cứu này báo cáo rằng bradykinin trong động mạch không theo sau sự gia tăng nồng độ ErPC trong mô khối u hoặc não không có khối u xung quanh.

Sử dụng ErPC ethanolic, có nồng độ ErPC cao hơn ở tất cả các vùng não so với sau khi sử dụng ErPC dạng nước. Do đó, chính ethanol đã gây ra sự gia tăng tính thấm BBB và do đó dung dịch ErPC ethanolic không phù hợp để kiểm soát các tác động liên quan đến pentylglycerol tại BBB.

Tóm lại, việc mở BBB do pentylglycerol gây ra làm tăng đáng kể nồng độ mô ErPC trong khối u và não xung quanh sau khi chích thuốc; bradykinin intracarotid là không hiệu quả; các mức ErPC đo được trong CNS cũng vượt quá các mức thu được sau khi i.v. điều trị; trong tương lai AKG có thể đại diện cho một công cụ mới để tăng việc cung cấp các tác nhân hóa trị liệu cho các khối u não nhưng cũng đến các vùng xa hơn của não chứa các tế bào xâm nhập và di chuyển có thể chịu trách nhiệm cho sự tái phát của khối u; tính chọn lọc của hiệu ứng có lợi cho mô khối u làm giảm khả năng gây độc trong não bình thường; quản lý nội mạch của ErPC với sự hiện diện của AKG là một khái niệm mới đầy hứa hẹn cho hóa trị khối u não.

[1] Alkylglycerol opening of the blood–brain barrier to small and large fluorescence markers in normal and C6 glioma-bearing rats and isolated rat brain capillaries. Br. J. Pharmacol. 2003, 140, 1201–1210.

[2] Intracarotid administration of short-chain alkylglycerols for increased delivery of methotrexate to the rat brain. Br. J. Pharmacol. 2003, 139, 685–694.

[3] Increased delivery of erucylphosphocholine to C6 gliomas by chemicalopening of the blood-brain barrier using

intracarotid pentylglycerol in rats. Cancer Chemother. Pharmacol. 2002, 50, 299–304.